ΠΦΥ -Εκπαίδευση > Συζητήσεις πάνω σε ιατρικά θέματα

Θρομβόλυση σε ισχαιμικά ΑΕΕ

(1/4) > >>

flone:
Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή ΕίσοδοςΔεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος
Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος

--- Τέλος παράθεσης ---

Στα παραπάνω guidelines, στον αλγόριθμο της σελίδας 15, γίνεται λόγος σε ορισμένες περιπτώσεις και για θρομβόλυση σε περίπτωση ισχαιμικών εγκεφαλικών.
Εφαρμόζεται θρομβόλυση σε περιπτώσεις ισχαιμικών εγκεφαλικών πουθενά στην Ελλάδα;


--- Τέλος παράθεσης ---


Θρομβόλυση σε ισχαιμικά ΑΕΕ (1): Η μελέτη NINDS

Η ιστορία της θρομβόλυσης στα ισχαιμικά ΑΕΕ αρχίζει επίσημα το 1995, όταν δημοσιεύονται στο NEJM τα αποτελέσματα διπλής-τυφλής τυχαιοποιημένης μελέτης του NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, USA) για τη θεραπεία ισχαιμικών επεισοδίων μέσα σε 3 ώρες από την εγκατάστασή τους με i.v. rt-PA (Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke, NEJM 1995;333:1581-7, Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος).

Είχε προηγηθεί η παρατήρηση ότι σε «κλασσικές» αγγειογραφίες που γίνονταν σύντομα μετά την έναρξη συμπτωμάτων ισχαιμικού ΑΕΕ βρίσκονταν αρτηριακές αποφράξεις σε ποσοστό μέχρι και 80%, ενώ οι πρώιμες μελέτες θρομβόλυσης σε ισχαιμικά επεισόδια είχαν ψηλά ποσοστά ενδοεγκεφαλικών αιμορραγιών. Την ίδια εποχή περίπου είχαν δημοσιευτεί και τα αποτελέσματα μελετών με στρεπτοκινάση, που είχαν τερματιστεί πρόωρα χωρίς καλά αποτελέσματα.

Η δοσολογία της μελέτης NINDS ήταν: 0.9 mg/Kgr ΒΣ (max: 90mg), από τα οποία το 10% χορηγείται bolus και το υπόλοιπο 90% σε συνεχή i.v. έγχυση σε 60 λεπτά. Η μελέτη αποτελούνταν από δύο μέρη. Στο πρώτο μέρος αναζητήθηκε η πιθανή βελτίωση του νευρολογικού ελλείμματος, όπως αυτό καταγράφηκε με κλίμακες που το βαθμολογούν ανάλογα με την αντικειμενική σημειολογία, μέσα στο πρώτο 24ωρο. Εδώ δεν βρέθηκαν διαφορές ανάμεσα στην ομάδα του φαρμάκου και σε αυτήν του placebo. Στο δεύτερο μέρος αναζητήθηκαν πιθανές διαφορές στην λειτουργική κατάσταση του ασθενούς, με βάση κλίμακες που αξιολογούν όχι τα αντικειμενικά ευρήματα από την εξέταση, αλλά το βαθμό ικανότητας του ασθενούς να εκτελεί καθημερινές δραστηριότητες ανεξάρτητα ή με βοήθεια (π.χ. να φάει, να ντυθεί, να περπατήσει κλπ), 3 μήνες μετά το επεισόδιο. Οι ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο είχαν τουλάχιστο 30% περισσότερες πιθανότητες σε σχέση με την ομάδα placebo να έχουν ελάχιστη ή καμία αναπηρία 3 μήνες μετά. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη θνητότητα (17% rt-PA, 21% placebo).

Κριτήρια Αποκλεισμού Ασθενών από τη Μελέτη

ΑΕΕ ή σοβαρό τραύμα κεφαλής το προηγούμενο 3μηνο
Μείζων χειρουργική επέμβαση τις προηγούμενες 14 μέρες
Ιστορικό ενδοκρανιακής αιμορραγίας
Συστολική ΑΠ>185 mmHg ή διαστολική ΑΠ>110 mmHg (ή αν απαιτούνταν  επιθετική θεραπεία προκειμένου να διατηρηθούν τα επίπεδα ΑΠ κάτω από τα όρια αυτά)
Ελάχιστα ή ταχέως βελτιούμενα συμπτώματα («Ελάχιστα συμπτώματα»= μόνο αταξία/μόνο δυσαρθρία/μόνο υπαισθησία/ελάχιστη αδυναμία)
Συμπτώματα ενδεικτικά υπαραχνοειδούς αιμορραγίας
Αιμορραγία πεπτικού ή ουροποιητικού τις προηγούμενες 21 μέρες
Αρτηριακός καθετηριασμός σε “noncompressible site” τις προηγούμενες 7 μέρες
Επιληπτική κρίση στην έναρξη του επεισοδίου
Ασθενείς που λάμβαναν αντιπηκτικά
Ασθενείς που έλαβαν ηπαρίνη το προηγούμενο 48ωρο και είχαν αυξημένο PTT
PT>15 secs (INR>1.7)
Αιμοπετάλια <100.000
Glu<50 ή Glu>400

Να θυμηθούμε ότι αρκετά ισχαιμικά εγκεφαλικά έμφρακτα έχουν την τάση να «αιμορραγούν» (αιμορραγική μετατροπή, αιμορραγικό έμφρακτο). Σε ένα μεγάλο ποσοστό οι αιμορραγίες αυτές είναι ασυμπτωματικές, δηλαδή δεν επιβαρύνουν περαιτέρω την κλινική εικόνα. Στη μελέτη NINDS δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στις ασυμπτωματικές ενδοεγκεφαλικές αιμπορραγίες ανάμεσα στους ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο και σε αυτούς που έλαβαν το placebo. Υπήρχε όμως διαφορά στις συμπτωματικές αιμορραγίες (6.4% rt-PA, 0.6% placebo). Ωστόσο το ποσοστό αυτό ήταν μικρότερο από τα ποσοστά αιμορραγιών που είχαν αναφερθεί από άλλες μελέτες. Οι ασθενείς που είχαν τέτοιες αιμορραγίες είχαν συνήθως βαρύτερα κλινικά ελλείμματα κατά την αρχική εξέταση. H θνητότητα της συμπτωματικής ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας στους 3 μήνες ήταν 61%.

“In conclusion, despite an increased incidence of intracerebral hemorrhage, an improvement in clinical outcome at three months was found in patients treated with intravenous t-PA within three hours of the onset of acute ischemic stroke.”

flone:
Θρομβόλυση σε ισχαιμικά ΑΕΕ (2): Από τον FDA στον ΕΜΕΑ

Την 18 Ιουνίου 1996 ο FDA εγκρίνει το φάρμακο t-PA (alteplase) για τη θεραπεία των ισχαιμικών ΑΕΕ στο πρώτο τρίωρο από την έναρξη των συμπτωμάτων.

Το 1996 δημοσιεύονται, σχεδόν ταυτόσημες, κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με τη θρομβολυτική θεραπεία στα οξέα ισχαιμικά ΑΕΕ από την Αμερικανική Ακαδημία Νευρολογίας (Practice Advisory: Thrombolytic therapy for acute ischemic stroke-Summary Statement, Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος)  και την Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρία (Guidelines for Thrombolytic Therapy for Acute Stroke: A Supplement to the Guidelines for the Management of Patients With Acute Ischemic Stroke, Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος). Προστίθεται ως αντένδειξη (εκτός από τα Κριτήρια Αποκλεισμού της μελέτης NINDS, όπως αναφέρονται παραπάνω, τα απεικονιστικά ευρήματα μείζονος πρόσφατου εμφράκτου (οίδημα, “mass effect”, εξάλειψη φλοιικών αυλάκων) ενώ τονίζεται η ανάγκη νοσηλείας σε εξειδικευμένη μονάδα (“Admission to a skilled care facility (intensive care unit or acute stroke care unit) that permits close observation, frequent neurological assessments, and cardiovascular monitoring.”). Συνιστάται προσοχή στη θρομβολυτική θεραπεία όταν το αρχικό κλινικό έλλειμμα είναι σοβαρό (=ένδειξη εκτεταμένου εμφράκτου=αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας). Επίσης, συνιστάται η ενημέρωση του ασθενούς ή της οικογένειας για το πιθανό όφελος και τους ενδεχόμενους κινδύνους.

Το 1999 το φάρμακο παίρνει έγκριση στον Καναδά και to 2000 στη Γερμανία.

Στο μεταξύ, δημοσιεύονται αρκετές “open-label” μελέτες που ελέγχουν το ποσοστό των επιπλοκών και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας στην καθημερνή κλινική πράξη (πάντα βέβαια από κέντρα με προηγούμενη εμπειρία). Τα αποτελέσματα είναι ικανοποιητικά.

Το 2000 η εταιρία που παράγει το φάρμακο καταθέτει αίτηση στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΕΑ) για αμοιβαία αναγνώριση της ένδειξης μεταξύ των κρατών-μελών με βάση την έγκριση που δόθηκε αρχικά στη Γερμανία. Τέσσερα κράτη-μάλη πρόβαλαν αντιρρήσεις αμφισβητώντας την ύπαρξη επαρκών κλινικών αποδείξεων για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας, προβάλλοντας ανησυχίες για το ενδεχόμενο να τεθεί σε κίνδυνο η δημόσια υγεία. Τα “concerned member states” ήταν η Ισπανία, η Ολλανδία, το Ηνωμένο Βασίλειο και η Ελλάδα. Για την ιστορία αυτή, δείτε το επισυναπτόμενο “emea 2002.pdf”. Οι αντιρρήσεις βασίστηκαν σε μη επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων της μελέτης NINDS από αντίστοιχες ευρωπαϊκές, αλλά μια θεμελιώδης διαφορά ήταν ότι πολύ λίγοι ασθενείς έλαβαν τη θεραπεία μέσα στο πρώτο 3ωρο στις ευρωπαϊκές μελέτες. Ακολουθεί μια διαδικασία με ακροάσεις, εξηγήσεις κλπ και το 2002 ο ΕΜΕΑ δίνει έγκριση ("conditional") υπό δύο προϋποθέσεις:

1. Να διεξαχθεί μελέτη παρατήρησης της ασφάλειας της θεραπείας (observational safety study). Για το σκοπό αυτό οργανώθηκε διαδικτυακή βάση δεδομένων όπου καταχωρούνταν όλοι οι ασθενείς που λάμβαναν τη θεραπεία σε Ευρωπαϊκές χώρες, η οποία ονομάστηκε SITS-MOST (Safe Implementation of  Thrombolysis  in  Stroke–Monitoring  Study). Τα αποτελέσματα του πρωτοκόλλου (6483 ασθενείς από 285 κέντρα, από τα οποία σχεδόν τα μισά διέθεταν ελάχιστη προηγούμενη εμπειρία) δημοσιεύθηκαν στο Lancet  το 2007 (Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος): “These data confirm that intravenous alteplase is safe and effective in routine clinical use when used within 3 h of stroke onset, even by centres with little previous experience of thrombolytic therapy for acute stroke”.

2. Να διεξαχθεί τυχαιοποιημένη μελέτη για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με χρονικό παράθυρο πάνω από τις 3 ώρες. Η μελέτη (ECASS-III, European Cooperative Acute Stroke Study) δημοσιεύθηκε στο NEJM το 2008 (βλ. μεθεπόμενο μήνυμα).
 
Για το SITS δείτε και στο Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος. Έχει αποκτήσει παγκόσμιο χαρακτήρα και αποτελεί τη μεγαλύτερη βάση δεδομένων ασθενών με stroke και «τρέχει» αρκετά πρωτόκολλα.
“SITS (Safe Implementation of Treatments in Stroke) is an academic-driven, non-profit, international collaboration with a base at Karolinska Institutet in Sweden… SITS centres are therefore representative of normal stroke care facilities, i.e. not only expert centres or very advanced centres”.

flone:
Θρομβόλυση σε ισχαιμικά ΑΕΕ (3): Κατευθυντήριες Οδηγίες – Stroke System of Care

To 2003 η Αμερικάνικη Καρδιολογική Εταιρία (AHA) εκδίδει κατευθυντήριες οδηγίες για την πρώιμη αντιμετώπιση των ασθενών με ισχαιμικό ΑΕΕ (Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic Stroke, Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος). Επαναλαμβάνεται η ανάγκη εισαγωγής του ασθενούς σε μονάδα εντατικής παρακολούθησης ή σε μονάδα αντιμετώπισης ΑΕΕ (“stroke unit”) και καθορίζεται πρωτόκολλο νευρολογικής εξέτασης του ασθενούς ως εξής: κάθε 15 λεπτά κατά τη διάρκεια της έγχυσης του φαρμάκου, κάθε 30 λεπτά για τις επόμενες 6 ώρες και κάθε ώρα μέχρι τη συμπλήρωση 24 ώρου.

Το 2005 η AHA εκδίδει ενημερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες (Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος). Το ποσοστό συμπτωματικών ενδοεγκεφαλικών αιμορραγιών από αθροιστική ανάλυση των ανοιχτών “post-marketing” μελετών είναι περίπου 5.2%, ενώ τονίζεται η σημαντική ελάττωση των αιμορραγικών επιπλοκών όταν δεν παραβιάζονται τα θεραπευτικά πρωτόκολλα (ενδείξεις-αντενδείξεις-παρακολούθηση). Προστίθεται η προειδοποίηση για πιθανό αγγειοοίδημα της στοματοφαρυγγικής κοιλότητας, ιδίως σε ασθενείς που λάμβαναν ΑΜΕΑ.
Αρχίζει να κυριαρχεί η συζήτηση για την ανάγκη συντονισμένης δράσης των συστημάτων υγείας σε πολλά επίπεδα (προγράμματα ενημέρωσης κοινότητας, υπηρεσίες επείγουσας βοήθειας («ΕΚΑΒ»), οργάνωση υποδοχής από τα τμήματα επειγόντων, τηλεϊατρική, ακόμα και επείγουσα αεροδιακομιδή) προκειμένου να αντιμετωπιστεί έγκαιρα ένας ασθενής με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ στα στενά χρονικά περιθώρια (“The evidence is strong that all delays in treating patients should be avoided (grade A, new recommendation").

Σας προτείνω να διαβάσετε το (σύντομο) άρθρο του Markku Kaste από το Stroke του 2005 με τον τίτλο “Thrombolysis What More Does It Take?”. (Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος). Το ερώτημα είναι: “…how to administer thrombolysis in a community on a wide scale”. Και καταλήγει: “According to the SITS-MOST register, a stroke patient’s likelihood to receive IV rtPA within the present 3-hour time window is higher per million inhabitants in Finland than in any other European Union member country, although Finland is one of the largest and least densely populated countries of the union. Distances in northern Finland are long, but if a patient experiences an ischemic stroke at the Arctic Circle in Finnish Lapland, he/she has a fair chance to receive thrombolysis. If one has to experience stroke, Helsinki is the best place to have it because more patients have been enrolled in the SITS-MOST register in Helsinki17 than in any other European city. The Finnish experience shows that it is possible to improve the chain of recovery not only in your community but nationwide. It only takes motivation, education, and hard work to deliver thrombolysis for those eligible and in need of it.”

Το 2007 η AHA εκδίδει νέες κατευθυντήριες οδηγίες για την πρώιμη αντιμετώπιση των ασθενών με ισχαιμικό ΑΕΕ (Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος). Η απόσταση των συστάσεων από την Ελληνική πραγματικότητα ολοένα και μεγαλώνει και, για να μην σας κουράζω, όποιος ενδιαφέρεται για τις οδηγίες προνοσοκομειακής και επείγουσας νοσοκομειακής αντιμετώπισης και εντατικής παρακολούθησης των ασθενών με οξύ stroke αξίζει να διαβάσει τους τίτλους:
I. Prehospital Management and Field Treatment (σελ. 1657)
   Α. EMS Assessment (σελ. 1659)
   Β. EMS Management (σελ. 1660)
   C. Air Medical Transport (σελ. 1660)
ΙΙ. Designation of Stroke Centers (σελ. 1662)
A.   Stroke Center Certification (σελ. 1662)
“Stroke centers should not be viewed in isolation. Rather, they should be part of a larger support network sometimes referred to as a stroke system of care”.
III. Emergency Evaluation and Diagnosis of Acute Ischemic Stroke (σελ. 1663)
   “All patients with suspected acute stroke should be triaged with the same priority as patients with acute myocardial infarction or serious trauma, regardless of the severity of the deficits.”
Κατά τα λοιπά, δεν αλλάζει κάτι σημαντικό σχετικά με τη θρομβόλυση καθεαυτή (ενδείξεις-αντενδείξεις κλπ).
Το σύστημα συλλογής-διακομιδής ασθενών με πιθανό οξύ stroke πρέπει να παρακάμπτει τόσο τον οικογενειακό γιατρό και άλλες δομές ΠΦΥ, όσο και νοσοκομεία που δεν έχουν τη δυνατότητα αντιμετώπισης των περιστατικών σύμφωνα με τις πιο πάνω οδηγίες.

Αν έχετε περισσότερο χρόνο και κουράγιο για να…απογοητευτείτε, μπορείτε να διαβάσετε και το Implementation Strategies for Emergency Medical Services Within Stroke Systems of Care. A Policy Statement From the American Heart Association/American Stroke Association Expert Panel on Emergency Medical Services Systems and the Stroke Council (Stroke 2007;38:3097-3115, Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος). Οι προτάσεις για μια ολοκληρωμένη οργάνωση του συστήματος, από τη δυνατότητα των τηλεφωνικών κέντρων του 911 («ΕΚΑΒ») να εντοπίζουν αυτόματα την τοποθεσία του ασθενούς (αφού ένας ασθενής με stroke μπορεί να μην είναι σε θέση να μιλήσει καλά) ακόμα και αν καλεί από ασύρματο δίκτυο και την εκπαίδευση των τηλεφωνητών ώστε να αναγνωρίζουν τα συμπτώματα του ΑΕΕ μέχρι τη συνεννόηση των τοπικών και περιφερειακών αρμόδιων αρχών ώστε ο ασθενής να διακομίζεται σε “stroke-ready hospital” ανεξάρτητα από διοικητικά και γεωγραφικά όρια.

flone:
Θρομβόλυση σε ισχαιμικά ΑΕΕ (4): Επεκτείνοντας το χρονικό παράθυρο στις 4.5 ώρες

Όπως αναφέρθηκε και πιο πάνω, το 2008 δημοσιεύθηκαν στο NEJM τα αποτελέσματα της μελέτης ECASS-III (“Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours  after Acute Ischemic Stroke”, Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος). Στη μελέτη συμμετείχαν και Ελληνικά κέντρα. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς που προβλεπόταν να είχαν εκτεταμένο έμφρακτο, είτε από την κλινική εικόνα είτε από πρώιμα απεικονιστικά ευρήματα (“in order to meet the protocol requirements requested by the EMEA and  to conform with  the European  label”). Ο στόχος (όπως και στη μελέτη NINDS) ήταν ο έλεγχος του βαθμού αναπηρίας στους 3 μήνες. Διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ του φαρμάκου, αλλά όχι εύρους αντίστοιχου με τις μελέτες θρομβόλυσης μέσα στο πρώτο τρίωρο. Το ποσοστό των συμπτωματικών ενδοκρανιακών αιμορραγιών ήταν 2.4% για το φάρμακο (έναντι 0.3% για το placebo).

“ECASS III is the second randomized trial (after the NINDS trial of 1995) to show a significant treatment effect with intravenous alteplase  in  the unadjusted analysis of  the primary end point. The treatment effect remained significant after adjustment for all prognostic baseline characteristics”.

Η θεραπεία με alteplase είναι τουλάχιστο δυο φορές πιο αποτελεσματική όταν δίνεται στην πρώτη μιάμιση ώρα από την εγκατάσταση του επεισοδίου σε σύγκριση με τη χορήγηση του φαρμάκου μετά τη 1.5  και μέχρι την τρίτη ώρα.
Ο αριθμός των ασθενών που πρέπει να θεραπευτούν για να έχουμε σε έναν ασθενή “favorable outcome” (number needed to treat, NNT) είναι 2 για την πρώτη μιάμιση ώρα και φτάνει το 14 για το διάστημα 3-4.5 ώρες.

Τον Ιανουάριο 2009 ο European Stroke Organisation (ESO) στις κατευθυντήριες οδηγίες του (Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος) τροποποιεί τη σύσταση ως εξής:
“Intravenous rtPA (0.9 mg/kg body weight, maximum 90 mg), with 10% of the dose given as a bolus followed by a 60-minute infusion, is recommended within 4.5 hours of onset of ischaemic stroke   (Class I, Level A), although treatment between 3 and 4.5 h is currently not included in the European labelling (modified January 2009).”

Παράλληλα η ΑΗΑ (Expansion of the Time Window for Treatment of Acute Ischemic Stroke With Intravenous Tissue Plasminogen Activator, Δεν είναι ορατοί οι σύνδεσμοι (links). Εγγραφή ή Είσοδος) τροποποιεί τη σχετική οδηγία ως εξής:
“rtPA should be administered to eligible patients who can be treated in the time period of 3 to 4.5 hours after stroke (Class I Recommendation, Level of Evidence B).”

flone:
Θρομβόλυση σε ισχαιμικά ΑΕΕ (5): Time is Brain

     

Πλοήγηση

[0] Λίστα μηνυμάτων

[#] Επόμενη σελίδα